Stany zapalne w organizmie i układzie nerwowym a zaburzenia psychiczne

Powiązanie to dokonuje się poprzez oś mózgowo-jelitową i układ odpornościowy, gdzie np. cytokiny prozapalne wpływają na nastrój czy, ogólniej, stan psychiczny.

Przewlekły stres może wywoływać stany zapalne, a choroby zapalne, jak choroby autoimmunologiczne, zwiększają ryzyko rozwoju zaburzeń psychicznych, tworząc złożony cykl, który wymaga holistycznego podejścia do leczenia, w tym diety przeciwzapalnej i dbania o psychikę.

Problematyką tą zajmuje się zreferowany poniżej artykuł z ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES, z roku 2018: „Inflammation in psychiatric disorders: what comes first?”

Link do oryginalnego artykułu: https://repositorio.pucrs.br/

Stan zapalny w zaburzeniach psychicznych: co przychodzi najpierw?

Moises E. Bauer i Antonio L. Teixeira

Wstęp

Okazało się na przykład, że pacjenci cierpiący na zaburzenia nastroju czy schizofrenię zasadniczo wykazują objawy podstawowe dla stanów zapalnych. Autorzy najpierw przedstawiają cztery podstawowe elementy składowe charakteryzujące każdą typową odpowiedź immunologiczną:

1. Induktory stanu zapalnego – związane z patogenami wzory molekularne (PAMP) i związane z uszkodzeniami wzory molekularne (DAMP)
2. Sensory (receptory) dokonujące detekcji induktorów (receptory komórek układu odpornościowego)
3. Mediatory stanu zapalnego indukowane przez sensory (są to związki chemiczne nazywane cytokinami, chemokinami, prostaglandynami oraz reaktywne rodzaje tlenu)
4. Tkanki docelowe, na które wpływają mediatory stanu zapalnego

Rola sterylnych stanów zapalnych w zaburzeniach nastroju i schizofrenii

W artykule autorzy przedstawiają rolę, jaką w powstaniu i rozwoju zaburzeń nastroju i schizofrenii może odgrywać tzw. „sterylne zapalenie” (jest to stan zapalny powstały pomimo braku czynnika zakaźnego). Przede wszystkim okazało się, że pacjenci cierpiący na zaburzenia nastroju i schizofrenię wykazują kilka oznak dysfunkcji układu odpornościowego i przedwczesnego starzenia się na różnych poziomach (molekularnym, komórkowym i tkankowym).

O jakie dysfunkcje i oznaki chodzi?

• Na przykład na DAMP (wspomniane powyżej wzory molekularne) składa się m.in. cyrkulacja kwasu moczowego. Stwierdzono ją w przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej (ChAD) i dużego zaburzenia depresyjnego (MDD).
• Pacjenci cierpiący na chorobę afektywną dwubiegunową mają zwiększoną ilość receptorów Toll-podobnych (TLR) na białych krwinkach (monocyty i leukocyty) w peryferyjnym układzie immunologicznym i wzmożoną wewnątrzkomórkową sygnalizację modulowaną przez TLR. Receptory Toll-podobne (TLR) to kluczowe receptory odporności wrodzonej, które wykrywają PAMPs (wzorcowe molekuły patogenów, jak lipopolisacharydy bakterii czy wirusowe RNA) i inicjują odpowiedź immunologiczną.
• Pacjenci cierpiący na ChAD mają podniesione poziomy inflasomu NLRP3 w korze czołowej (odpowiada on za wydzielanie cytokin). Inflamasomy są wewnątrzkomórkowymi kompleksami białkowymi tworzącymi odpowiedź na patogeny i stresory sterylne, a także DAMP.
• Także starzenie się pociąga za sobą stan zapalny o niewielkim natężeniu1.
• Pacjenci cierpiący na ChAD, duże zaburzenie depresyjne (MDD) i schizofrenię wykazują wysokie poziomy cytokin prozapalnych i ich receptorów w osoczu, wyższe poziomy czynników ostrej fazy (np. białka C-reaktywnego, CRP), chemokin i rozpuszczalnych cząsteczek adhezyjnych w krwi obowodowej i płynie mózgowo-rdzeniowym.
• Mamy też do czynienia ze zwiększonymi ilościami komórek wrodzonego układu odpornościowego (monocyty i neutrofile), wzbudzonymi komórkami T, wzmożoną sygnalizacją wewnątrzkomórkową. To z kolei wiąże się z pobudzeniem i namnażaniem komórek.
• Chroniczny stan zapalny okazał się u osób cierpiących na ChAD związany z wyższym poziomem niektórych cytokin, co wykazały badania in vitro. Zwiększenie stanu zapalnego zostało zresztą wykryte w zaburzeniach nastroju w ogóle i to w zależności od nasilenia objawów tych zaburzeń.
• Niektóre dane sugerują, że koncentracje niektórych cytokin w osoczu (w tym IL-6) związane są z dotkliwością i długością trwania zaburzeń psychotycznych oraz skutecznością terapii antypsychotycznej w schizofrenii.
• W przypadku ChAD sytuacja jest nie do końca jasna, bo podwyższone poziomy cytokin w osoczu stwierdzono nie tylko zarówno w manii jak i depresji, lecz także wtedy gdy nastrój jest ustabilizowany lekami.
• Istnieją korelacje (pozytywne) pomiędzy depresją, otyłością i stanem zapalnym.
• Stres we wczesnym okresie życia prowadzi do chronicznego stanu zapalnego.
• W przypadku pacjentów depresyjnych wykryto też wykryto większe przemieszczanie się bakterii z jelit do krwioobiegu (prawdopodobnie poprzez indukowaną stresem zwiększoną przenikalność jelit). Zwłaszcza że w badaniach na szczurach wykazano, że przeciekające jelito sprzyja zachowaniom depresjo-podobnym.
• Zaburzenia afektywne (ale także do pewnego stopnia schizofrenia) mogą być traktowane jako zaburzenia związane z chronicznym stresem, co z kolei wiąże się z reakcją układu odpornościowego i z pojawieniem się stanu zapalnego.
• U 85% osób z MDD (które badano pod tym kątem) stwierdzono oporność na glikokortykoidy i wysokie stężenie cytokin prozapalnych w osoczu (to drugie prowadzi do pierwszego).
• Złe traktowanie w dzieciństwie (emocjonalne, fizyczne i seksualne nadużycia, zaniedbywanie, bycie świadkiem przemocy domowej) zwiększa ryzyko zapadnięcia na depresję, ChAD, zaburzenia lękowe, nadużywanie substancji i PTSD. Prowadzi ono do długotrwałych zmian neuro-endokrynno-immunologicznych zmian, które sprzyjają pojawienie się zaburzeń psychicznych w późniejszym życiu.
• Ostatnio stwierdzono neuroimmunologiczne reakcje u pacjentów cierpiących na ChAD będących w dobrym (normalnym) nastroju. Wykryto u nich nieprawidłowości w reakcji na stres (mniejszy poziom kortyzolu w ślinie i osłabienie tętna).
• U pacjentów cierpiących na ChAD wykazywano także obniżone proporcje regulatorowych limfocytów T w stosunku do pobudzonych limfocytów T, wyższe poziomy kinazy białkowej aktywowanej przez mitogen2 w limfocytach po wyzwaniu wiążącym się ze stresem, lecz zarazem wykazywali limfocytową oporność na dexametazon3. Oznaczać to może, że osiągnięcie (wzmożenie) adekwatnej reakcji na stres może być związane z niszczącą nadmierną odpowiedzią immunologiczną prowadzącą do nierównowagi immunologicznej obserwowanej w ChAD.
• Z kolei leki przeciwzapalne czy przeciwciała monoklonalne wykazały skuteczność w leczeniu MDD i ChAD. Podwójnie zaślepione randomizowane badanie kontrolowane, że przeciwzapalny lek niesteroidowy (celecoxib) spowodował u pacjentów z ChAD szybszy spadek symptomów depresji niż u grupy, która zażywała placebo.

Przykładowe mechanizmy wpływu stanu zapalnego na depresję

Autorzy wskazują też mechanizmy, poprzez jakie stan zapalny może wpływać na depresję. Krążące w organizmie cytokiny mogą aktywować reakcje depresyjne:

1. Poprzez drogi humoralne i neuronowe, które aktywizują obszary w centralnym układzie (wywołują stan zapalny) odpowiedzialne za depresje przesączając się przez barierę krew-mózg.
2. Poprzez wpływ na receptory w obwodowym układzie nerwowym (np. nerw błędny) – „neural route” (droga nerwowa/neuronalna).
3. Zmieniając metabolizm, m.in. związany z produkcją i transportem neurotransmiterów regulujących nastrój np. dopaminy (i noradrenaliny), glutaminianu i serotoniny.
4. Poprzez aktywację 2,3 dioksygenazy indolaminy, która (m.in., poza wpływem na metabolizm tryptofanu – prekursora serotoniny) wpływa pośrednią drogą na zablokowanie receptora NMDA dla glutaminianu przez ketaminę. A jak się okazało ketamina wywołuje efekt antydepresyjny zarówno u myszy jak i u ludzi). Glutaminian może również wiązać się z pozasynaptycznymi receptorami NMDA, co prowadzi do obniżenia produkcji neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF), co upośledza neuroplastyczność.4
5. Cytokina nazywana czynnikiem martwicy nowotworów (TNF-α) i interleukina IL-1ß obniżają poziom BDNF na ścieżce pozasynaptycznej.

Przypisy