Teoria stanu zapalnego o niskim natężeniu jako podstawowego mechanizmu wyjaśniającego przyczyny depresji wypiera obecnie dotychczas obowiązujące w psychiatrii teorie. Żeby być precyzyjnym, nie tyle wypiera, co okazuje się wiązać w zaskakujący sposób z dotychczas obowiązującymi koncepcjami teoretycznymi. Z jednej strony, okazało się, że metabolizm neurotransmiterów jest w niezwykle skomplikowany sposób powiązany z cyto- i chemokinami z układu odpornościowego, z drugiej strony, praktycznie wszystkie grupy leków antydepresyjnych okazują się (oprócz oddziaływania neurotransmitery) oddziaływać bezpośrednio lub pośrednio także na system immunologiczny organizmu. Po trzecie, okazało się, że nawet oddziaływania psychoterapeutyczne wpływają na redukcję stanu zapalnego w organizmie. Na układ odpornościowy wydają się wpływać także praktyki z obszaru stylu życia, takie jak uważność (mindfulness), joga czy aktywność fizyczna. Oto obszerne streszczenie i omówienie artykułu omawiającego dwukierunkowe zależności pomiędzy depresją i stanem zapalnym w organizmie. Artykuł pochodzi z roku 2020. Obecnie na postawione na zakończenie artykułu pytanie: „czy zakłócenia w układzie odpornościowym są przyczyną zburzeń depresyjnych?” coraz częściej odpowiada się twierdząco.

The Bidirectional Relationship of Depression and Inflammation: Double Trouble (Dwukierunkowa zależność pomiędzy depresją i stanem zapalnym: podwójny kłopot, 2020)

Eléonore Beurel, Marisa Toups, Charles B. Nemeroff

Duże zaburzenie depresyjne (MDD)

W USA na depresję choruje w ciągu swojego życia 21% kobiet i 11-13% mężczyzn. Jest ona główną przyczyną samobójstw (ok. 50 000 na rok) i odpowiada za skrócenie życia (chodzi nie tylko o samobójstwa, ale także o zwiększoną wrażliwość na zachorowanie na inne choroby: sercowo-naczyniowe, udary, choroby autoimmunologiczne, cukrzycę i nowotwory – także wyniki terapii tych chorób są gorsze).

Czynnikami ryzyka depresji są:

• odziedziczalność na poziomie 35%,
• nadużycia i zaniedbanie w dzieciństwie,
• aktualnie występujące w życiu stresory,
• inne choroby (zwłaszcza metaboliczne i autoimmunologiczne).

Leczenie depresji obejmuje:

1. Farmakoterapię
2. Psychoterapię poznawczo-behawioralną i interpersonalną – te dwie formy psychoterapii mają naukowo udowodnioną skuteczności w leczeniu depresji
3. Somatyczne terapie niefarmakologiczne: a) elektrowstrząsową, b) magnetyczną stymulację przezczaszkową, c) stymulację nerwu błędnego

Aktualnie nie mamy możliwości przewidzenia, który z leków antydepresyjnych okaże się skuteczny. Możliwe, że osoby cierpiące na depresję mające podniesione markery stanu zapalnego są częściej lekooporne. Nic dziwnego, że osoby cierpiące na choroby autoimmunologiczne mają większe prawdopodobieństwo zachorowania na depresję.

Odporność peryferyjna (procesy immunologiczne w peryferyjnym układzie nerwowym) i centralna (procesy immunologiczne w centralnym układzie nerwowym)

Są dwa systemy, które wchodzą w skład systemu immunologicznego organizmu: wrodzony układ odpornościowy i adaptacyjny układ odpornościowy. Układ wrodzony ma charakter ogólny i udziela odpowiedzi ogólnej na każde proste formy skażenia. Działa szybko. Ale jest niewyspecjalizowany. Nie rozpoznaje często konkretnych zagrożeń ze strony jakichś drobnoustrojów. To układ adaptacyjny służy ich rozpoznawaniu i niszczeniu. Działa wolniej, bo musi rozpoznać dany drobnoustrój jako obcy i dopiero wtedy go niszczy. Posiada on zdolności uczenia się (jeżeli zetknął się już z jakąś infekcją – uczy się ją rozpoznawać).

Shutterstock
Odkrywaj

Mikroglej – system immunologiczny centralnego układu nerwowego

To wyspecjalizowane komórki immunologiczne, które stanowią 5-10% komórek w mózgu. Spełniają funkcje takie jak makrofagi w innych częściach organizmu, choć nie tylko. Ich celem jest utrzymanie homeostazy w funkcjonowaniu centralnego układu nerwowego w odpowiedzi na uszkodzenia i infekcje. Są istotne w procesach neuromodulacji (przycinania synaps i neurogenezie) i aktywowane są w przypadku wielu chorobach neurodegeneracyjnych i psychicznych wywołując stany zapalne (lub sprzyjając). Istnieje wiele rodzajów komórek mikrogleju – mają charakter heterogeniczny. Poszczególne rodzaje spełniają konkretne zadania w mózgu, choć nie wiemy jeszcze zbyt wiele o tym, jaką dokładnie rolę odgrywają w funkcjonowaniu i patologiach w mózgu.

Płaszczyzny kontaktu pomiędzy centralnym układem nerwowym i peryferyjnym układem odpornościowym

W centralnym układzie nerwowym występują też trzy rodzaje makrofagów z układu peryferyjnego: okołonaczyniowe, oponowe i splotu naczyniówkowego jak również komórki limfoidalne. Inne komórki układu odpornościowego zazwyczaj nie przekraczają bariery krew-mózg1. Jest sugestia, że cytokiny spoza mózgu dostają się do mózgu przez „przeciekającą” barierę krew-mózg wywołując stan zapalny. A rola cytokin w dużej depresji jest zagadnieniem bardzo często ostatnio badanym. Przede wszystkim nadmiar lub niedobór określonych rodzajów cytokin (tzw. profil cytokin) wiąże się z różnymi rodzajami depresji a stan zapalny o niskim natężeniu z lekoopornością przy terapii antydepresyjnej. Także wydarzenia traumatyczne w dzieciństwie mogą prowadzić do przedłużających się stanów zapalnych (i depresji). Odbiegające od normy poziomy cytokin odnotowano także w przypadku innych zaburzeń psychicznych, takich jak: choroba afektywna dwubiegunowa czy schizofrenia. Poziomy IL-6, TNF (tumor necrosis factor), IL-1RA i sIL2R są podniesione w przypadku tych wszystkich trzech zaburzeń (depresji, choroby dwubiegunowej i schizofrenii) w czasie ostrego epizodu chorobowego i spadają po leczeniu. Psychologiczny przedłużający się stres prowadzi do zarówno zwiększonego ryzyka depresji jak i podniesienia poziomu markerów stanu zapalnego (w tym wspomnianych wyżej cytokin). Dotyczy to też przeciwzapalnych cytokin, których poziomy podniesione są w depresji.

Komórki układu odpornościowego

Immunofenotypy PBMC2

Dane z badań nad tymi komórkami u osób chorych na depresję są niejednoznaczne. Z jednych badań wynika, że wzbudzenie aktywności układu immunologicznego (podniesiony poziom cząsteczek i prawdopodobnie większa aktywność jego komórek) występuje u pacjentów z depresją. Z innych badań wynika jednak, że mamy też do czynienia z immunosupresją – mniejszą aktywnością niektórych komórek wchodzących w skład układu odpornościowego (choć nie są to te same komórki, co w poprzednim wypadku) i obniżonym poziomem cząsteczek chemicznych układu odpornościowego (zazwyczaj cytokin). Nie wiadomo jednak czy zachodzi to u tych samych osób. Istnieje hipoteza, że wzbudzenie dotyczy wrodzonego układu odpornościowego a redukcja aktywności – adaptacyjnego układu odpornościowego. Inna hipoteza mówi, że różnice te wiążą się z różnymi stadiami choroby. Ostatnie badania wykazują z kolei, że mogą tu istnieć różnice pomiędzy osobami w dużym zaburzeniu depresyjnym i osobami w fazie depresji choroby dwubiegunowej. Być może związane są też z wiekiem pacjentów.

Sieci genetyczne PBMC

Zmiany zachodzą nie tylko bezpośrednio w układzie odpornościowym. Depresji towarzyszą także zmiany w ekspresji genów związanych z aktywnością receptorów, które są związane z regulacją cząsteczek chemicznych w układzie odpornościowym, m.in. takimi, które regulują wielkość populacji komórek działających w układzie odpornościowym (w tym przypadku monocytów).

Różnicowanie się komórek

Cytokiny odpowiadają za różnicowanie się niektórych typów komórek układu odpornościowego – Th (T helper – limfocyt T pomocniczy). Wiadomo, że ilość niektórych rodzajów tych komórek jest większa u osób w depresji (okazało się nawet, że np. ilość komórek Th17 jest największa u osób w depresji najbardziej zagrożonych samobójstwem). Także poziom tych właśnie cytokin jest u osób w depresji wyższy. Z kolei wiadomo, że leki antydepresyjne zmieniają relacje ilościowe pomiędzy różnymi rodzajami komórek typu Th. Zwiększoną Ilość komórek Th17 powiązano także z zaburzeniami lękowymi (lęk uogólniony); okazało się też, że osoby z chorobą autoimmunologiczną przejawiającą się wyższym poziomem komórek Th17 mają często depresję jako chorobę współwystępującą. Z kolei poziom interleukiny IL17A (związanej z Th17) był podwyższony u części pacjentów depresyjnych, co więcej zależała od niego reakcja na niektóre leki antydepresyjne. Terapia obniżająca poziom IL17A zmniejszyła symptomy depresyjne u 40% pacjentów chorujących na łuszczycę. Z kolei zablokowanie obniżenia poziomu IL17A zwiększyło ryzyko samobójstwa i występowanie objawów psychiatrycznych u pacjentów cierpiących na łuszczycę. Manipulacje poziomami limfocytów Th17 i interleukiny IL17A w badaniach na gryzoniach, wykazały, że mogą one prowadzić do zachowań depresjo-podobnych. Także stres podnosi poziom IL17A, następuje nagromadzenie w mózgu limfocytów Th17 po stresie związanym z niepowodzeniem w relacjach społecznych. Prowadzi to do wniosku, że komórki Th1 i Th17 uczestniczą też w produkcji cytokin prozapalnych i uczynienie ich celem terapii mogłoby dać skutki antydepresyjne.

Produkcja przeciwciał

Okazało się, że także przeciwciała zaangażowane są w fizjopatologię depresji. Wysokie miano przeciwciał przeciw fosfolipidowych wykryto u 63 pacjentów z depresją w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto obecność przeciwciał antyrybosomalnych Pokazała się związana z depresją i psychozą u pacjentów chorych na toczeń rumieniowaty a poziom niektórych innych przeciwciał także był podniesiony. W dodatku wiązało się to z uszkodzeniem bariery krew-mózg.

Potencjalne przyczyny aktywacji układu odpornościowego u osób cierpiących na duże zaburzenie depresyjne (MDD)

Genetyczny wkład w produkcję cytokin

W badaniach asocjacyjnych całego genomu (GWAS) wykryto, że 4 spośród 44 wariantów genów predysponujących do depresji związane są z odpowiedzią immunologiczną. W miarę postępów w sekwencjonowaniu RNA zidentyfikowano sieci genów powiązanych ze stanami zapalnymi w depresji. W ich obręb wchodziły: geny kodujące 3 interleukiny, czynnik martwicy nowotworów (TNF-alfa), MCP1/CCL2, białko C-reaktywne (CRP), fosfolipaza-A2 (PLA2) najczęściej powtarzały się w różnych badaniach. Wiele kwestii jest jednak wciąż niejasnych (np. nie wiadomo, które allele odpowiadają za pogorszenie objawów depresyjnych – te, które podnoszą czy te, które obniżają produkcję niektórych spośród interleukin. Podobne sytuacje stwierdzono, jeśli chodzi o polimorfizmy w genach odpowiedzialnych za produkcję czynnika martwicy nowotworów, białka C-reaktywnego i CCL2. Może przyczyną jest tu to, że nie u wszystkich pacjentów cierpiących na depresję wykryto stan zapalny oraz że większą rolę mogą odgrywać interakcje genów i środowiska niż czynniki czysto genetyczne. Co więcej te same warianty genetyczne zwiększają ryzyko chorób metabolicznych. Wreszcie profile metylacji w obszarze całego genomu wykazały, że metylacja IL-6 jest zmniejszona u osób z depresją (prowadzi do podniesienia poziomu interleukiny IL-6 i białka C-reaktywnego). Oznacza to, że rolę tu odgrywają także czynniki epigenetyczne.

Czy infekcje przyczyniają się do zmian w procesach immunologicznych u osób cierpiących na duże zaburzenie depresyjne (MDD)?

Rodzi się pytanie czy osoby z MDD są częściej dotknięte infekcjami niż populacja ogólna. Do tej pory wykazano, że MDD wiąże się z wyższym ryzykiem infekcji. 50 000 studentów college’u relacjonujących symptomy depresyjne wykazało większe odsetki: infekcji ucha, bronchitu, infekcji zatok, infekcji gardła streptokokami. Co więcej, depresja podnosi ryzyko infekcji po szczepieniu na półpasiec u osób w podeszłym wieku, przy wykonywaniu bypassu, zwiększa (i przyśpiesza) stopień rozkładu sytemu odpornościowego wywołanego przez HIV, podnosi poziom cytokin przy szczepieniu na grypę. Okazało się nawet, że zwiększone ryzyko infekcji po rozpoczęciu depresji rośnie tym bardziej im więcej epizodów depresyjnych pacjent przechodzi (w badaniu populacyjnym w Danii, uwzględniono dane o niemal milionie osób). Są też dowody na to, że różne infekcje wirusowe i bakteryjne (także wirus wywołujący zapalenie żołądka i jelit, wirus grypy, opryszczka, wirus Epsteina-Barra, wirus cytomegalii, wirus choroby Borna) wiążą się z depresją i wiemy że zwiększają produkcję cytokin, co sugeruje dwukierunkowe związki pomiędzy cytokinami i nastrojem. Ogólnie mówiąc: pacjenci depresyjni są bardziej narażeni na infekcje (zgodne z tezą o immunosupresji w zaburzeniach depresyjnych). Z drugiej strony ulega wzmocnieniu teza, że chociaż wzrasta produkcja cytokin u osób z MDD, to w innych częściach systemu immunologicznego (mianowicie w systemie adaptacyjnym) – spada, co zwiększa podatność na infekcje i z kolei może wpływać na długofalowe charakterystyki immunologiczne.

Choroby autoimmunologiczne i duże zaburzenie depresyjne (MDD)

Jeżeli ktoś cierpi na depresję wzrasta ryzyko pojawienia się chorób autoimmunologicznych (np. stwardnienie rozsiane, nieswoiste zapalenie jelita, toczeń rumieniowaty układowy itd.). I odwrotnie, pacjenci cierpiący na choroby autoimmunologiczne mają zwiększone ryzyko zachorowania na depresję jako chorobę współwystępującą. MDD jest rzadsze na początku rozwoju stwardnienia rozsianego niż w późniejszych stadiach choroby częściej występuje w przypadkach, gdy choroba ustępuje i nawraca niż w takich, gdy stale postępuje (może więc korelować z nawrotami). Proponuje się tu wyjaśnienie, które wiąże poziom cytokin i komórek T zarówno ze stwardnieniem rozsianym i z depresją. Zwłaszcza komórki Th17 zwróciły uwagę ze względu na to, że są patogenami w wielu chorobach autoimmunologicznych a terapia anty-IL17A doprowadza do remisji w depresji o umiarkowanym natężeniu u 40% pacjentów ze współwystępującą łuszczycą. W dodatku zablokowanie obniżenia poziomu IL-17A poprzez zablokowanie receptora dla anty-IL17A zwiększa ryzyko samobójstwa i innych zaburzeń psychicznych u pacjentów cierpiących na łuszczycę. Może to sugerować, że komórki Th17 mogłyby być potencjalnym celem terapii pacjentów z MDD cierpiących na choroby autoimmunologiczne charakteryzujące się podwyższonymi poziomami komórek Th17.

Inne choroby współwystępujące powiązane z MDD i wiązane także ze stanem zapalnym

Zależność od alkoholu i narkotyków jest często wiązana ze stanami zapalnymi mikrogleju. Depresja zwiększa ryzyko zachorowania (i śmierci w wyniku choroby) na:

• Nowotwory
• Choroby sercowo-naczyniowe
• Cukrzycę
• Choroby nerek
• Otyłość

Wszystkie te choroby są z kolei związane ze wzmożonym stanem zapalnym. Niektóre leki np. na cukrzycę, które wpływają produkcję cytokin zmniejszają symptomy depresyjne u pacjentów chorujących na cukrzycę lub jako dodatkowa terapia czy monoterapia w MDD i chorobie afektywnej dwubiegunowej (choć w odniesieniu do tej choroby ostatnie badania tego nie potwierdzają). Nie wiadomo jednak, czy te leki pomogłyby także pacjentom depresyjnym nie chorującym zarazem na cukrzycę.

Stany zapalne w peryferyjnym centralnym układzie nerwowym

Badacze zajęli się nie tylko stanem zapalnym w organizmie, ale także stanem zapalnym w centralnym układzie nerwowym (tzw. neuroinflammation) u osób z MDD. Okazało się, że poziom białka translokującego TSPO (które może być wykorzystywane jako marker stanu zapalnego, gdyż mierzy pobudzenie komórek mikrogleju) jest wyższy u osób z MDD niż u osób zdrowych. Ilość TSPO w płatach przedczołowych, wyspie i korze przedniej części zakrętu obręczy koreluje z depresją i stopniem nasilenia objawów3. Także poziom w osoczu produktów wytwarzanych przez mikroglej i aktywnie usuwanych z mózgu, np. czynnika martwicy nowotworów (TNF-alfa) i prostaglandyny E2 normalizowany do peryferyjnych poziomów białka C-reaktywnego (CRP) prognozuje ilość TSPO u pacjentów depresyjnych, co wzmacnia nasze przekonanie o roli glejozy w depresji4. Aktywację mikrogleju w hipokampie stwierdzono także w stwardnieniu rozsianym (i koreluje ona z depresją towarzyszącą często temu zaburzeniu)5. Wykryto także zwiększoną liczbę receptorów toll-podobnych6 w tkankach mózgowych badanych pośmiertnie (koreluje to ze zwiększoną aktywnością mikrogleju, gdyż receptory te są kluczowe w inicjowaniu produkcji cytokin). Zresztą same poziomy cytokin także są podniesione w tych pośmiertnie badanych tkankach. Ostatnio przeprowadzona metaanaliza sugeruje zwiększoną aktywność mikrogleju w powiązaniu ze zwiększonym poziomem niektórych interleukin i czynnika martwicy nowotworów (TNF) u osób z depresją. Wykryto w niej także redukcję ilości astrocytów i oligodendrocytów. Zwiększoną aktywację mikrogleju wykryto także w depresjach towarzyszących innym chorobom (np. wielu infekcjom wirusowym i bakteryjnym). Niektóre dane świadczą jednak o stłumieniu aktywności mikrogleju (immunosupresji) towarzyszącej depresji (redukcja w ilości komórek gleju, choć nie neuronów w podkolanowym przednim zakręcie obręczy). Także w wielu innych obszarach mózgu wykryto takie zmiany. Niektóre przejawy aktywności mikrogleju mogą być więc w depresji stłumione. Oznacza to prawdopodobnie, że w depresji pewne populacje komórek mikrogleju mają pozytywny wpływ, choć inne mają wpływ negatywny. Ta hipoteza wymaga jednak jeszcze weryfikacji.

Wpływ antydepresantów na stany zapalne

Możemy tu postawić 2 pytania:

1. Czy zakończona sukcesem terapia depresji związana jest ze zmniejszeniem stanu zapalnego?
2. Czy terapie przeciwzapalne są efektywne w leczeniu depresji, szczególnie u pacjentów depresyjnych ze stwierdzonym zwiększonym natężeniem stanu zapalnego?

Ad 1) Metaanaliza wykazała przeciwzapalne działanie konwencjonalnych antydepresantów. Inna wykazała spadek poziomu niektórych interleukin, czynnika martwicy nowotworów (TNF-alfa) i chemokiny CCL2, choć nie są one związane z odpowiedzią na leczenie. Redukcja taka została wykazana przez kilka metaanaliz. Dla przykładu selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) obniżają poziom IL-1 beta, IL-6 i TNF (czynnika martwicy nowotworów). Także terapia poznawczo-behawioralna wykazała działanie przeciwzapalne. Nie wszystkie badania to jednak potwierdzają. Niektóre antydepresanty hamujące wychwyt serotoniny i noradrenaliny (SNRI) wzmagają wytwarzanie IL-6 i TNF. Także terapia elektrowstrząsowa wywołuje przejściowy wzrost poziomów niektórych prozapalnych cytokin w osoczu i zwiększa liczbę monocytów (białych krwinek), komórek NK7 i granulocytów (rodzaj białych krwinek). W badaniach na gryzoniach elektrowstrząsy doprowadziły do aktywacji mikrogleju. Podsumowując, jest niejasne, jak terapie antydepresyjne działają na cytokiny, choć wydaje się, że ogólnie rzecz biorąc wywierają raczej działanie przeciwzapalne. I odwrotnie, podniesione poziomy cytokin prozapalnych, szczególnie TNF, wykazano w przypadku lekoopornych pacjentów depresyjnych, co sugeruje negatywną korelację pomiędzy odpowiedzią na leczenie a poziomami cytokin prozapalnych. Dla kontrastu, podniesiony początkowo poziom IL-17A jest związany z większą redukcją depresji po leczeniu dwoma antydepresantami (terapia skojarzona): bupropionem i SSRI, podczas gdy wyższe początkowo poziomy białka C-reaktywnego (CRP) pozwalały przewidywać lepszą odpowiedź na terapię zarówno SSRI jak i SNRI.

Ad 2) Nie ma aktualnie zaaprobowanych terapii przeciwdziałających depresji, które opierałyby się na oddziaływaniu na stan zapalny.

Wpływ strategii przeciwzapalnych na MDD

Pacjenci cierpiący na choroby będące rezultatem stanów zapalnych, zwłaszcza choroby autoimmunologiczne leczeni przy pomocy leków immunosupresyjnych często doświadczają poprawy w objawach depresyjnych. Badano dwie klasy leków: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) i inhibitory cytokin. Zazwyczaj jako dodatku do antydepresantów, choć są też badania nad monoterapią depresji przy wykorzystaniu NSAID. Zarówno jedna jak i druga wykazały skuteczność, choć nie zawsze skuteczna okazywała się monoterapia (zwłaszcza tam, gdzie używano aspiryny, o której skądinąd wiadomo, że nie ma działania antydepresyjnego). Monoterapie inhibitorami cytokin są obiecujące – 4 spośród 6 tych leków mogą służyć w leczeniu depresji. Trzeba jednak pamiętać, że chodzi tu o pacjentów ze współwystępującą chorobą wiążącą się ze stanem zapalnym. Działają także inhibitory TNF. Ciekawe jednak, że lek redukujący stan zapalny nie wywołał znaczącej statystycznie poprawy w objawach depresyjnych u osób cierpiących na chorobę dwubiegunową. Trzeba pamiętać jednak, że stosowane tu leki są różne i działają na różne substancje i komórki układu odpornościowego – nie wszystkie oddziaływania muszą pomagać w depresji. Ogólnie mówiąc, jest duży i solidny naukowy materiał dowodowy, że odpowiedzi immunologiczne są zderegulowane u pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym. Badano także modele zwierzęce (gryzonie i małpy) potwierdzając także w tym przypadku takie hipotezy.

Możliwe podstawy molekularne stanu zapalnego w MDD

Istnieje wiele źródeł stanu zapalnego w dużym zaburzeniu depresyjnym (MDD):

1. Infekcja
2. Zmiany w mikrobiomie
3. Choroba (w sensie medycznym)
4. Stres
5. Inne czynniki

Oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) i współczulny system nerwowy

Są one aktywowane w odpowiedzi na różne typy stresu i wiemy, że wpływają na immunoregulację. Kortyzol i katecholaminy regulują stany zapalne działając immunosupresyjnie, hamując przemieszczanie się i produkcję leukocytów czy cytokin. Występuje tu wzajemne oddziaływanie, bo z kolei cytokiny także aktywują oś HPA i współczulny układ nerwowy (podobnie jak przy zranieniu i zapaleniu). Depresja jest często związana z nadmiernym wydzielaniem kortyzolu i opornością na glikokortykoidy (poprzez procesy epigenetyczne). Stres nawet w okresie ciąży wpływa na płód zmniejszając wrażliwość systemu odpornościowego na kortyzol. Jeśli dojdzie do tego nadużywanie (np. molestowanie) czy zaniedbanie w wieku dziecięcym skutkuje to często większą częstością chorób immunologicznych, metabolicznych i depresji. Także funkcjonowanie autonomicznego układu nerwowego jest zmienione w depresji (zwiększona aktywność układu współczulnego a obniżona przywspółczulnego). Układ przywspółczulny jest także zaangażowany w procesy odpornościowe za pośrednictwem nerwu błędnego (np. jego stymulacja poprzez przekaźnictwo cholinergiczne ma właściwości przeciwzapalne redukując produkcję cytokin prozapalnych).

Zapalenie mediowane przez receptory TLR4 (receptory toll-podobne)

Stresory psychologiczne zwiększają stan zapalny wyzwalany przez receptory TLR4 (prowadzi to do zwiększonej produkcji cytokin). Co więcej, powrót do normalnego poziomu TRL4 następuje po zakończonej sukcesem terapii depresji.

Inflamasomy

Aktywacja TLR4 jest związana także z aktywacją ścieżki inflamasomowej, która odpowiada za produkcję niektórych interleukin (inflamasomy to wewnątrzkomórkowe kompleksy białkowe odpowiedzialne za inicjowanie procesów zapalnych w wyniku zakażeń lub stresu komórkowego). Wzmaga to podatność na objawy i zachowania depresjo-podobne u myszy. Przeciwdziałają natomiast aktywacji tej ścieżki leki antydepresyjne.

Ścieżka IDO /kynureniny8

Stres indukuje tą ścieżkę poprzez wytwarzanie cytokin. IDO obniża poziom tryptofanu. Mniej jest go dostępne do produkcji serotoniny. IDO jest aktywowany poprzez prozapalne cytokiny, jak również psychiczny stres lub glikokortykoidy, natomiast hamowany przez cytokiny antyzapalne.

Przerwanie bariery krew-mózg

Wykazano już dawno, że uszkodzenia tej bariery mają związek z MDD. Ostatnio sprecyzowano, że uszkodzenia te może wywoływać IL-6 i TNF (czynnik martwicy nowotworów). Co więcej, uwolnienie od wyuczonej bezradności u myszy udało się poprzez „domknięcie” tej bariery przez użycie leku Fingolimod. Co więcej, w wyniku stresu komórki T i monocyty (białe krwinki) przenikają w większym stopniu przez barierę krew-mózg. Komórki Th17 mogą się akumulować w hipokampie i płatach przedczołowych myszy, co wyzwala zachowania depresjo-podobne. Monocyty przenikające przez barierę krew-mózg sprzyjają też zachowaniom lęko-podobnym.

Mikrobiom

Jest zaangażowany w kształtowanie odpowiedzi immunologicznej i funkcji mózgowych (poprzez oś jelita-mózg). Ostatnio wykryto zmiany w mikrobiomie u pacjentów depresyjnych. Są to znaczące zmiany we względnej obfitości bekterii z jednostek taksonomicznych Firmicutes, Actinobacteria i Bacteroidetes w porównaniu z osobami zdrowymi. Niedobory dotyczą zwłaszcza bakterii z rodzajów Coprococcus i Dialister. Coprococcus związany jest po pierwsze ze ścieżką dopaminową (są świadectwa jej upośledzenia w depresji), po drugie z produkcją maślanu, który wykazuje działanie przeciwzapalne. Jego niedobory powiązano także z miarami jakości życia, które także badano. Ostatnio opublikowana metaanaliza (10 badań) ustaliła, że u pacjentów depresyjnych mniej jest bakterii należących do rodzin: Veillonellaceae, Prevotellaceae, Suterellaceae. Na poziomie rodzajów były to bakterie: Coprococcus, Faecalibacterium, Ruminococcus, Bifidobacetrium i Escherichia. Okazało się też, że poddawanie myszy działaniu antybiotyków doprowadziło u nich do licznych zmian w zachowaniu. Także przeszczepy mikrobiomu jelitowego z odchodów doprowadziły do zmian w zachowaniu. Są też pewne dowody na skuteczność probiotyków w leczeniu depresji, choć nie są one bezsporne. Jednak wykazano skuteczność takiej terapii w połączeniu z lekami antydepresyjnymi (metaanaliza, 6 badań). Probiotyki działają poprzez: 1/wzmożenie biosyntezy GABA (jest ona zmniejszona u pacjentów depresyjnych), 2/”wyciszenie” aktywności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (jest nadmiernie aktywna w depresji), 3/zwiększenie produkcji tryptofanu i dostępności serotoniny. Jeśli chodzi o związki pomiędzy mikrobiotą, depresją a markerami stanów zapalnych badań jest jeszcze mało, choć są już pewne podejrzenia dotyczące wpływu mikrobioty na produkcję cytokin.

Przyszłe kierunki badań

Kwestie dziś niejasne to m.in. odpowiedź na pytanie, czy dysregulacja systemu odpornościowego ma miejsce u wszystkich czy tylko u pewnego podzbioru pacjentów depresyjnych? Terapie ingerujące w mikrobiom lub dietę mogłyby (być może) oddziaływać z mniejszą ilością skutków ubocznych niż np. leki prowadzące do immunosupresji, co mogłoby przemawiać na ich rzecz. Kolejne istotne pytanie, które się tu pojawia: czy zakłócenia w układzie odpornościowym są przyczyną zburzeń depresyjnych? Trzeba też pamiętać o tym, że większość dotychczas przeprowadzonych badań odnosi się do peryferyjnego a nie centralnego układu odpornościowego – mózg po prostu o wiele trudniej badać. Konieczne jest więc przeprowadzenie większej ilości badań nad centralnym układem odpornościowym.

Źródło oryginalnego artykułu

Jeśli potrzebujesz dostępu do oryginalnego tekstu naukowego będącego podstawą niniejszego streszczenia i omówienia, polecam zapoznanie się z publikacją:
„The Bidirectional Relationship of Depression and Inflammation: Double Trouble” Autorzy: Eléonore Beurel, Marisa Toups, Charles B. Nemeroff Źródło: Cell, 2020.
Link do publikacji (ScienceDirect): https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627320304311

Przypisy